有几个因素使得调查微生物偏离microbial excursion比调查化学偏离更具挑战性。首先，监测并非实时进行。传统的计数技术可能需要几天时间才能获得数据。其次，整个系统中的污染并不均匀。微生物数量可能因采样位置的不同而有很大差异。当存在生物膜时，这种差异性会更加明显，因为提取出的菌落可能会进入自由漂浮的水流中。第三，污染物的性质是动态的。生物体会随着自身条件和时间的推移而繁殖、死亡和变化。考虑到这些变量，排除微生物漂移故障可能非常复杂。让我们探讨一些有助于我们集中精力于最可能污染源的原则。

奥卡姆剃刀Occam’s Razor

奥卡姆的威廉是一位14世纪的英国哲学家，他因提出简约原则而备受赞誉。他提出的有效推理概念，后来被称为奥卡姆剃刀，基于这样一种理念：未知现象最有可能由最简单的原因来解释。虽然他或许并非第一个提出这一理念的人，但人们常将以下这句名言归于他：

“如无必要，勿增实体” 

Entities should not be multiplied beyond necessity

或者更简洁地说，“最简单的解释通常是正确的“ “The simplest explanation is usually the correct one.” 。“剃刀”一词后来被用来表示不合理的解释可以被“剃掉”，留下最合乎逻辑的结论。

就制药用水系统而言，如果系统长期运行并保持微生物控制，那么微生物异常很可能与工艺设计、机械设计或操作维护无关。对于经过验证且长期有效运行的系统，微生物异常的原因很可能并非既定的功能、特性或操作规范。通过排除最不可能的原因，我们可以专注于更合理的因素。具体分析如下：

1. 设计问题

• 流程设计——对于处于验证状态的系统，在执行流程确认 (PQ) 期间会发现设计问题。

• 机械设计——同样，除非有任何变更，否则在设计确认 (DQ)、安装确认 (IQ) 和 PQ 阶段，都会发现机械设计存在缺陷。示例包括：

• 表面光洁度
  
• 死角
• 倾斜管道
• 使用点设计不佳

2.维护不当

• 通风过滤器更换/完整性测试
• 垫圈/弹性体变化
• 除锈和重新钝化

3.设备故障

设备故障可能导致其他关键质量属性 (CQA) 出现偏差，例如电导率和总有机碳 (TOC)。示例包括：

• 储罐/热交换器完整性
• 膜或过滤器故障

虽然上述任何一种因素都可能导致微生物问题，但对于经过验证且长期有效运行的系统来说，它们不太可能是原因。

塔勒布的黑天鹅 Taleb’s Black Swan

“黑天鹅”这一隐喻可以追溯到罗马时代，甚至更早。它被用来形容一种极其不切实际或罕见，以至于完全无法想象的事件。这一表达方式一直沿用至今，直到1700年左右，人们在澳大利亚发现了黑天鹅，从而推翻了黑天鹅不可能存在的理论。后来，金融家、作家兼教授纳西姆·尼古拉斯·塔勒布推广了这一术语，他将“黑天鹅”定义为罕见或异常事件，这些事件会产生巨大影响，通常具有历史性的意义。如今，该术语更常用于指代异常事件或反常事件，无论其影响如何——指非典型的事件。

关于微生物偏差的“黑天鹅”理论往往最滑稽，通常源于头脑风暴会议或某人过去的经历，用不合逻辑的原因来为偏差辩护。多个随机事件——甚至是一个难以理解的单一事件——汇聚在一起导致系统污染的可能性非常可疑。例如，如果说：”供水系统采样地点区域的暖通空调系统施工工作，加上通风过滤器故障，损坏了一个恰好被持续臭氧化的储罐“，但这种说词真的很难被合理地解释。

马斯洛的锤子 Maslow’s Hammer

心理学家亚伯拉罕·马斯洛的研究重点是人类经验和潜能的积极方面。基于他对人类行为的研究，马斯洛提出了人类需求层次理论，该理论通常被描绘成金字塔形，是认知偏差理论的基础。然而，马斯洛最为人熟知的或许是他1966年出版的著作中的一句名言：

“如果你唯一的工具是一把锤子，那么你很容易把所有东西都当钉子来对待。”

It is tempting, if the only tool you have is a hammer, to treat everything as if it were a nail.

最方便的解释并不一定意味着它是最容易证明微生物偏差的解释。任何高纯水系统中微生物偏差最容易、最容易找到的解释通常是实验室错误。当没有其他明确或明显的原因时，通常会采用这种解释。实际上，实验室错误发生的频率可能比建议的要低。在符合cGMP标准的实验室中，如果制定了标准操作规程 (SOP) 并采用经过验证的微生物计数技术，错误很少发生。此外，如果微生物实验室容易出错，这些问题很可能会扩展到制药用水系统以外的测试。

回归简约法则

如果我们回过头来看，最明显的解释最有可能是正确的，那么我们可以将根本原因理论缩小到几个。制药用水系统中的污染主要源于三个方面：细菌最初可能存在于未有效消毒的水接触部件上，也可能通过给水引入，或者可能来自外部污染源。以下是导致制药用水系统中微生物污染的三个最常见问题（除根本原因外）：

1. 重启程序不完善——制药用水系统一旦停止运行，微生物污染的可能性就会增加。在此期间，水会停止流动，系统可能会被排空（尽管可能不会完全排空），并且系统的某些部件会暴露在环境中。停机期间污染不可避免，因此在系统恢复运行之前制定完善的消毒计划至关重要。

2. 给水变化和偏差——这可能是制药用水系统中最常见的微生物污染原因。大多数给水中含有残留消毒剂，用于控制细菌，但这些消毒剂并非无菌。给水中的各种细菌会定期对系统设计提出挑战。由于给水成分不断变化，且缺乏实时数据，因此需要稳健的系统设计和运行。通过增加对给水总活菌的监测，可以最大限度地降低风险。此外，针对最坏情况的给水条件进行设计，并为系统的所有部分实施完善且经过验证的消毒程序也至关重要。

3. 人员/日常管理- 微生物污染的第三大常见原因是外部污染。虽然这可能是设计不良造成的，但更多时候是人为错误或操作不当造成的。SOP培训、再培训和实践“cGMP行为”对于成功至关重要。日常管理 - 微生物污染的第三大常见原因是外部污染。虽然这可能是设计不良造成的，但更多时候是人为错误或操作不当造成的。SOP培训、再培训和实践“cGMP行为”对于成功至关重要。

通过学习奥卡姆、塔勒布和马斯洛的原则，我们可以针对制药用水系统中微生物异常开展根本原因调查，重点关注最可能且最合理的依据。采用系统性方法，包括细菌种类鉴定，我们可以开展调查，找到最可能的原因。在此基础上，我们可以对系统、程序或监控进行必要的调整，以确保长期成功运行。

作者：Shengyi 

来源：拾西

公众号日期：2025年7月21日