无论是液体西林瓶、冻干西林瓶还是预充式注射器，肠外给药产品都需要无菌。本文章重点关注的是使用注射用水或无菌生理盐水复溶的冻干西林瓶。在肠外无菌产品的生产中，冻干西林瓶因其稳定性优势成为关键剂型，但其工艺复杂性要求从容器选择、灌装工艺到质量控制的全流程精细化管控。

包材

如上图所示，不同药瓶之间存在许多细微的差异。  请与您的供应商和合同制造商分享您的零件编号和图纸，以确保您的精确配置不会造成混淆。合同制造商可能需要较长的交货时间，如果您的药瓶并非其灌装生产线的标准配置，您的项目可能会产生额外费用；在与特定合同制造商签约之前，请确认药瓶配置。选择药瓶、瓶塞和瓶盖时，请考虑以下几点：

• 库存：几十年前，制药公司必须提前数月订购灌装产品。如今，像肖特(schott.com) 这样的大型供应商，其最常订购的产品都备有库存。请咨询您的客户代表，了解不同订单规模的交货时间。通常情况下，订购10,000 瓶以上并立即交付是没有问题的，但更大的订单仍然需要提前订购。

  
  

• 玻璃类型：药品容器常用的玻璃有三种类型：

• I 型：用于玻璃西林瓶、预充式注射器、卡式瓶、安瓿瓶和其他配置，被称为“中性”玻璃。I 型玻璃是一种硼硅酸盐玻璃，具有良好的耐化学性，且与产品的反应性较低。此外，I 型玻璃的成分和表面处理也略有不同。
• II 型：用于输液瓶，II 型玻璃的内表面经过处理，以减少离子交换。
• III 型：用于糖浆瓶和药片容器，III 型玻璃是钠钙玻璃。

• 玻璃处理：在灌装冻干产品时，一些灌装溶液会爬上容器壁的情况并不少见；冻干完成后，这可能会在瓶壁上留下残留物。  比如西林瓶在制造过程中采用了疏水内涂层，可防止冻干溶液爬上瓶壁，并允许因飞溅而落在瓶壁上的液滴脱落。

  
  

• 反吹Blowback：瓶口有三种配置（见上图）：欧式反吹、美式反吹和无反吹。反吹配置可在瓶塞沿着灌装线从冻干机输送到封盖机的过程中将其固定到位。经常发现无反吹瓶塞的库存量较高——因此您可能需要订购现有库存，而不是理想库存——弹出的瓶塞数量通常很少。请与您的合同制造商讨论此问题

  
  

• 瓶塞聚合物：瓶塞通常由氯丁基橡胶或溴丁基橡胶制成，其中氯丁基橡胶在美国更常用，溴丁基橡胶在欧盟更常用。溴丁基橡胶常用于预充式注射器，因此使用溴丁基橡胶更易于从药瓶过渡到注射器。两种材料的硬度相同，均可蒸汽处理，并且如果用于多剂量药瓶，均可耐受约10次穿刺。两种材料的pH值范围都很广（氯丁基橡胶：pH 3 至 pH 10，溴丁基橡胶：pH 4 至 pH 10）。

  
  

• 即用型或即灭菌型瓶塞：蒸汽灭菌后，灭菌瓶塞的含水量可能有所不同。伽马射线辐照会使瓶塞发粘。即用型瓶塞袋装不仅方便，更重要的是，它们具有稳定的低水分含量——即用型通常是最佳选择，但其他包装形式也是可行的选择。请咨询制造工程师，了解生产线接受哪些配置。

  
  

• 瓶盖：瓶盖颜色多样，方便区分产品，并有助于防止同一家公司生产的两款产品混淆。由于标签的制作往往在检验后的几天、几周、几个月甚至几年后进行，因此确保产品的真实性至关重要。

药品检验

在讨论灌装流程本身之前，我们先来了解一下关于灌装后和放行检测前的药品检验的一些注意事项。首先进行检验，可以阐明灌装过程中的一些重要方面。从冻干机中取出后，将西林瓶盖好并置于指定的储存温度下。目视检验过程中需要考虑的一些问题包括：

• 成组的西林瓶在其二次包装中被送至检测室进行100%目视检测。虽然自动化西林瓶检测更为普遍，但通常由经过培训的人员进行手动检测。必须为检测员提供适当的休息时间，以避免疲劳。

  
  

• 缺陷分为以下几类：

• 严重Critical：瓶塞缺失；瓶盖有缺陷；西林瓶有穿透性缺陷；瓶塞上有产品；

• 重要Major：观察到颗粒物；西林瓶严重缺陷；饼状物塌陷；灌装液位过低或过高；瓶塞或西林瓶缺陷不影响容器完整性

• 轻微缺陷Minor：西林瓶、瓶盖或瓶饼的外观缺陷

• 由于某些检查缺陷可能仅凭判断，因此始终建议申办方准备一份备忘录，描述药品可接受的构成要素，并附上一组代表性照片，为检查员提供示例。该备忘录应使检查员放心，并确保目视检查符合申办方的意图以及支持该药品的工艺开发数据。

  
  

• 胶塞上的产品是一个值得关注的问题，因为西林瓶的密封取决于胶塞和西林瓶之间的接触，而且由于瓶盖的存在，胶塞和西林瓶之间的接触面积对检查员来说并非完全可见。上图显示了地封（红色）和胶塞密封（蓝色）的区域，以及检查员可见的区域。检查员必须区分带塞产品和可能从冻干饼上脱落并迁移到胶塞区域的松散冻干饼颗粒。

  
  

• 容器密封完整性测试 (CCIT)：据报道，某些制剂的瓶塞上产品 (Product on stopper，POS) 存在密封完整性问题。此类报告用于证明 POS 被归类为关键缺陷。CCIT 可用于将 POS 降级至较低类别。这种方法会在工艺开发期间或早期 GMP 生产运行期间从生产流程中剔除 POS 瓶，并将其提交给 CCIT。即使观察到 POS 缺陷，如果报告仍能证明密封完整性，则可以证明 POS 缺陷的降级分类是合理的。

  
  

• 放行和稳定性测试：完成目视检查后，选择西林瓶进行放行测试和稳定性研究。

  
  

• 复溶说明：对于易碎的冻干饼，务必在复溶说明中明确说明药品可能呈现的各种外观，包括单个完整饼状、碎块状，甚至是细粉状。处理历史对于确定产品外观至关重要——运输过程中受到振动的西林瓶在复溶时更有可能出现碎块状或细小颗粒状的药品。

• 启动：生产线速度和灌装参数可能在启动过程中进行最终调整。熟练且经验丰富的制造和工程人员在扩大规模过程中至关重要，因为他们对灌装生产线上的异常或非典型操作条件非常敏感。在灌装线附近的观察窗处放置一台高速高分辨率摄像机，可以提供宝贵的灌装性能实时反馈。在整个运行过程中，请始终保持摄像机处于可用状态，以记录出现的任何问题，并在运行过程中仔细观察针头，以查找在运行数千个周期后出现的任何问题。
  
  
• 灌装周期：当开始灌装西林瓶时，针头通常会向下插入西林瓶；在灌装过程中，针头可能会上升，然后，当流动停止时，泵可能会吸回少量溶液，将针头末端的任何一滴拉回到灌装针的内部（见上图）。
  
  
• 灌装参数：每个供应商都有一套独特的灌装参数来控制其设备。在工艺开发和生产线启动期间，需要调查的一些重要参数包括：

• 湿度和气流：灌装工位附近的空气湿度和气流对操作有重要影响，尽管它们不易改变。生产过程中的空气通常相对干燥，灌装区域常见的下行气流会导致针尖处残留的灌装溶液蒸发，形成一层干硬的外壳（晶须）。随着生产流程的继续，晶须又可能成为滴液的来源。

• 针头切口和材质：针头有多种直径、切口（直形、角形、篮形）和材质（不锈钢、PEEK、聚丙烯、PTFE）。  不锈钢因其耐用性和易加工性而应用最为广泛。PTFE 因其良好的防液体滴落性能而成为一种优良的表面处理材料，但必须将其涂覆在更坚固的材料（例如钢）上，而 PTFE 涂层是一项迄今为止尚未得到广泛应用的专业技术。最重要的是，在工艺开发过程中，应评估各种针头切口、直径和材质，并在最有希望的配置上进行至少数百次循环测试，才能做出最终选择——理想情况下，这种配置是针头供应商的常用库存产品，而不是交货时间较长的定制针头。  如果时间有限，请重点关注那些易于从首选针头和管路套件供应商处订购的直形不锈钢针头。

• 操作参数：操作参数选择的信息来源有两个。首先，制造人员和工程人员会掌握一组通常适用于灌装机的参数。这些参数大约包含单独的速度、高度、速率和其他变量。其次，在工艺开发中，有少数参数需要进行深入研究（见上图）：

  - 灌装开始时针向下移动，灌装过程中针向上移动。

  - 分配持续时间和回吸长度。

  - 生产线速度——理想情况下，生产线速度应尽可能快，以最大程度地缩短运行时间，但更重要的是确保生产出合格的样品瓶。因此，可能需要从较低的生产线速度开始。

  
  

• 取样：通常，可以在生产线上的不同取样点抽取药瓶，以验证每个生产步骤是否顺利进行。无论是在生产开始阶段还是生产过程中，这都是一个良好的做法。应密切关注针头，确保在生产过程中不会出现毛刺。注意药瓶侧面的滴漏，这可能导致产品在瓶塞上失效。
  
  
• 维护：灌装生产线每生产一个临床批次大概要运动10,000次，每生产一个商业批次大概要运动数十万次——生产线维护至关重要。请与工程人员一起检查生产线的维护计划，并确认该计划是否符合灌装机供应商的建议。在生产过程中，如果生产线出现故障，很难在不影响无菌性的情况下进行修复，而维护不善造成的损失更是令人心碎。
  
  
• 人员配备：考虑付费聘请灌装机供应商的维护工程师参与新药产品的首次工程或GMP运行。CMO工厂的工程师身兼数职，他们很难像全职维护工程师那样了解设备。设备供应商的工程师可能会发现工程人员可能忽略的问题——这算是一种廉价的保险，因为唯一的成本就是差旅时间和每小时的费用。
  
  

结论

冻干技术是一种肠外给药技术，旨在消除供应链中的问题——通过提高药品的稳定性，更好地保证向患者提供高质量的药物。为了获得这一优势，必须进行细致的工艺开发，包括灌装工艺的开发和生产流程的周密规划，以确保生产过程的便捷性和一致性。一旦这些艰苦的工作完成，项目和公司都将受益匪浅。

作者：Shengyi 

来源：拾西

公众号日期：2025年8月12日