Run the cycle at 121°C and you're good to go?

在制药和生命科学领域，行业内普遍存在一个认知误区，即认为“达到121°C”就是成功的黄金标准。它被印在标准操作程序（SOP）上，被设置为灭菌柜的默认参数，成为许多从业者心中“成功灭菌”的代名词。仿佛只要满足了这个简单的数字条件，就可以高枕无忧，万事大吉。然而，这种将复杂科学过程极度简化为一个单一公式的思维模式，恰恰是许多潜在风险、偏差和效率损失的根源。真正的灭菌工艺绝非如此简单粗暴，它绝非“一刀切”的标准化食谱，而是一门深刻理解物质特性、微生物杀灭动力学、热传递原理以及最终产品需求的综合艺术与精密科学。其终极目标并非机械地命中一个温度和时间数字，而是在确保绝对无菌的前提下，同步实现设备与产品的安全性、生产运营的高效性以及批次间无可挑剔的重复性。而要达到这一崇高目标，就必须超越对“标准配方”的盲目遵循，转而深入探究其背后每一个参数的“所以然”。

首先，我们必须解构“为什么不是121°C？”这个迷思。温度和时间（F0值）确实是灭菌效力的核心指标，但它们并非孤立的绝对命令。其设定高度依赖于被灭菌物品的固有特性。某些产品，例如含有极端耐热孢子或高密度、高黏度液体的产品，其热穿透性能极差。热量从产品外部传递到最冷点（Cold Point）需要时间，如果仅机械执行121°C，可能导致内部核心无法累积足够的致死率（F0值），从而灭菌失败。这类产品往往需要更高的设定温度（如124°C）或更长的暴露时间，以确保热量充分渗透，在所有关键点都达到最低F0要求。反之，一些对热极度敏感的产品，如某些高分子材料、精密医疗器械或含有易降解成分的药品，121°C的高温本身就是一种破坏。它们可能需要在较低温度（如115°C）下，通过显著延长灭菌时间来实现相同的灭菌保证水平（SAL of 10^-6），以避免有效成分降解、药效降低或产生有害物质。因此，温度的选择是一个基于产品热稳定性和微生物负载水平的权衡决策，而非一个固定不变的数字。

其次，产品的物理特性直接决定了灭菌工艺的复杂性和多样性。“一些需要反压以防止变形”这一条，精准地指向了另一个关键维度——压力控制。想象一下一个充满液体的柔性塑料瓶或一个预充式注射器。在灭菌过程的加热阶段，内部液体和残留空气的膨胀会产生巨大压力，远高于柜内饱和蒸汽的压力。如果没有一个相反的作用力（即反压）从外部施加，容器就会被撑大、变形，甚至爆裂。反之，在冷却阶段，内部物质收缩又会形成负压，可能导致容器塌陷、密封破坏或外部非无菌空气被吸入。因此，一个成功的灭菌循环必须精确控制腔体内的压力曲线，使其始终与产品内部的压力保持动态平衡。这通常通过向腔体内注入压缩空气（过压）或精密控制冷却速率来实现。这种对压力的精细雕琢，远远超出了“121°C”这个简单指令的范畴。

再者，对最终产品状态的要求，是选择灭菌方法和设计循环程序的另一项决定性因素。“一些不能使用蒸汽且最终需要保持干燥”的情况，彻底将我们带离了饱和蒸汽灭菌的单一语境。饱和蒸汽灭菌之所以高效，是因为蒸汽在物体表面冷凝时能瞬间释放大量潜热，快速、均匀地加热。但它的代价就是物品会被浸湿。对于许多产品而言，水分是致命的敌人：例如粉末状的原料药，遇水会结块变质；无菌手术衣和敷料包，需要保持干燥以维持其屏障功能和使用舒适性；一些精密电子医疗器械，根本不允许任何水分侵入。这时，就必须放弃饱和蒸汽，转而采用其他灭菌方式，如干热灭菌（适用于耐高温的玻璃、金属制品，其机理是氧化而非蛋白质凝固）或低温灭菌工艺（如环氧乙烷、过氧化氢VHP等离子体等）。即便在使用蒸汽灭菌后，也需要一个深入而受控的干燥阶段，利用真空和夹套热量将残留水分彻底蒸发，确保产品“出柜”时不仅是无菌的，而且是干燥的。这个干燥步骤本身就是一个复杂的工艺，其时间、温度和真空度的设定同样需要验证和严格控制。

由此可见，将灭菌工艺狭隘地理解为“121°C”是极其危险的。它忽略了产品的多样性、复杂性和特殊性，将一门本应基于深刻理解的科学，降格为一种照方抓药的机械操作。那么，什么才是我们应该追求的更高境界呢？答案是：建立一个安全、高效、可重复的，并能确保绝对无菌的稳健工艺（Robust Process）。

• 安全（Safe）：这包含双重含义。一是对操作人员的安全，避免高温高压带来的物理风险；二是对产品的安全，即灭菌过程不能损害产品的物理完整性、化学稳定性和生物有效性。错误的温度或压力曲线本身就是最大的不安全因素。
• 高效（Efficient）：在保证无菌的前提下，尽可能缩短整个循环周期（包括加热、暴露、冷却、干燥），减少能源消耗，提高设备利用率和产能。一个基于深刻理解而优化的循环，可以精准地削减所有不必要的时间浪费，而不是简单地“宁长勿短”，盲目延长暴露时间。
• 可重复（Repeatable）：这意味着工艺本身必须具备高度的稳健性，能够抵御微小的设备波动或环境变化。每一次循环都必须能够被精确地复制，确保每一批产品都经历完全一致的热历史和压力历史，这是产品质量一致性的根本保证。一个仅仅拷贝了参数而不理解其原理的工艺，一旦出现微小偏差，操作人员将无从判断和调整，极易导致批次失败。
• 确保无菌（Sterility Assurance）：这是所有目标的基石，通过验证（Validation）来证明。验证不仅仅是首次运行三次循环那么简单，它是一个贯穿产品生命周期的持续活动，包括安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）以及后续的再验证。它要求我们不仅关注腔体内的热电偶读数，更要用数据证明热量确实穿透到了产品最难灭菌的部位并累积了足够的F0值。
  
  

而要构建这样一个稳健的工艺体系，其核心就在于从“知其然”到“知其所以然”的深刻转变。我们必须深入理解“为什么”：为什么选择这个温度？为什么需要这段保压时间？为什么干燥真空度要分三个阶段抽取？这背后的“所以然”包括：微生物杀灭的对数规律和D值、Z值概念；饱和蒸汽的质量要求及其与温度-压力的对应关系；热穿透研究（Heat Penetration Studies）的方法与意义；设备的工作原理和控制逻辑（PID控制、真空系统性能等）。

正是基于对这一行业现状和深层需求的敏锐洞察，一些设备供应商和业内使用者提出对于灭菌柜等设备的培训，不是在简单地教授如何按下按钮，而是在传授一套完整的思维体系：如何根据产品特性设计工艺，如何通过验证来证实工艺的有效性，如何解读数据并做出明智的决策，如何在出现偏差时进行根本原因分析而非盲目归咎于设备。这种深层次的知识赋能，使得企业的技术团队能够真正掌握工艺的主动权，从被动的参数执行者，转变为主动的工艺管理者与优化者。这不仅避免了因工艺不当导致的昂贵产品损失、设备损坏和上市延迟，更从根本上构建了企业的内在质量文化和核心竞争力。

总而言之，在制药和生命科学这个容错率极低的领域，结果重于一切。每一个最终抵达患者手中的无菌产品，都承载着生命的重量。我们不能将这份重量寄托在一个模糊的、未经深思的“魔法数字”上。我们必须致力于构建建立在坚实科学基础和深刻理解之上的、稳健且优化的 processes（工艺流程）。这需要设备制造商与用户携手共进，超越简单的买卖关系，形成知识传递与共同成长的伙伴关系。

作者：Shengyi 

来源：拾西

公众号日期：2025年8月25日