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中国GMP指南（第二版） > 原料药 > 14 不合格品与物料再利用 > 14.2 返工 > 【实施指导】 

返工应用示例如下：

• 结晶：例如，用同样的溶剂重结晶。

• 纯化：除了重结晶，还可能有重新蒸馏取相同馏分。

• 干燥：例如，重新用同型号干燥机干燥。

• 粉碎：例如，用同样类型的粉碎机粉碎。

• 其他：例如，用同样的滤器过滤；在工艺中引入合格的零头；重新脱色等。

返工的总结和推荐做法（具体比例的建议由企业根据自己工艺状况、生产批数等情况自行制订），比如：

• 较少的批次（如不超过10%）重复该操作：继续执行返工；

• 多数的批次（如超过50%）重复该操作：应考虑将返工固定为常规工艺步骤；

• 较多的批次（如10%～50%之间）重复该操作：应评估原工艺适当性（常被认为是工艺处于非验证状态），再做决定。

在目标市场注册允许的前提下，中间体和原料药可以在复验期到期时或产品质量不合格时进行返工处理。允许在工艺规程中设立可供选择的返工操作步骤，例如某种工艺设计的打浆步骤用于除去某种杂质，首次打浆后如果杂质超标，就可以自动引发工艺规程中预设的返工（指再次打浆）以达到符合预设的中间控制标准，应明确规定打桨的次数，不得通过无限次的打浆达到符合预设的中间控制标准；但如果首次打浆后合格，就应该自动跳过没有必要的再次打浆过程。

生产过程中异物掉入物料是一种时有发生的偏差，如：搪瓷釜碎裂掉入产品，密封垫圈掉入产品等，如果确认异物没可能被溶解或提取，通常偏差调查后会采用溶解滤除的方式进行处理。如果使用的是经过注册申报的工艺也没有对这个工艺进行任何的变更，那就是返工。但如果使用新的工艺没有经过注册申报，则应定义成重新加工了。

对于需要返工的产品可以使用相应的有颜色和编码的标签标识，同时对其状态进行合适的标识。

需要返工的产品应进行合适的隔离。隔离方式可采用物理隔离（如单独的房间/区域、封存设备等），或电子化系统隔离（如电脑控制、电子系统锁定等），以及其他合适的控制措施。

企业基于风险评估规定允许返工的次数，如果出现反复返工，证明原先的工艺有问题，需要重新评估工艺的设计和控制，必要时优化工艺，重新进行验证。

返工后产品质量与返工前没有明显的差别，但是在稳定性试验发现不合格时，需要进行原因调查，若证实稳定性试验不合格确实是因为返工造成的，那么需要评估一下该产品到底适不适合返工或者重新定义返工批次的复验期是否合理，必要时对已发货的返工批次进行召回处理。

返工产品的审核放行不仅要符合正常产品放行的原则要求，还需要确认返工的整个过程是受控的，返工的工艺是经过注册批准的，同时返工的产品在放行前还需要根据双方签订的质量协议的要求确认是否已通知客户。

物料包括原料药可以在有效期/复验期到期时进行返工处理，如果只是重复原来的重结晶/精制工艺，就没理由怀疑这种返工会导致什么不同的结果。因此，如果确定这种产品在第一个有效期/复验期（五年）是好的，这个返工的原料药新的有效期/复验期应该是另加五年。

1）如果物料是上市前产品所用物料，可以根据稳定性考察数据将复验期转变为有效期；2）如果是上市后产品物料，则中国GMP仅对有效期有规定，复验期如果小于有效期，则还是可以进行返工的。